Era do vilarejo secreto da Névoa (Kiri), membro dos sete espadachins do vilarejo, junto com Momochi Zabuza, Kurosuki Raiga (embora personagens vistos apenas no anime não são tido como canônicos, como é o caso do Raiga) e outros quatro ninjas ainda não citados. Fugiu do vilarejo e entrou na Akatsuki, virando o membro que tem mais chakra em toda a organização. Sempre anda com sua espada Samehada, que ataca o chakra do oponente e só pode ser usado por ele, qualquer outro que ponha a mão nela será machucado. Usa jutsus do elemento Suiton (água) muito bem. Sempre anda com Uchiha Itachi.

Recebeu uma missão da Akatsuki de capturar o jinchuuriki da Kyuubi, Uzumaki Naruto. Ele e Itachi entraram no vilarejo, porém foram percebidos. Yuuhi Kurenai e Sarutobi Asuma os seguiram. Kisame e Itachi estavam ganhando quando apareceu Hatake Kakashi, devolvendo o golpe de Kisame para ele com o Sharingan dele. Itachi o botou no efeito do seu genjutsu, Tsukyomi.

Quando aparece Maito Gai que salva os três. Itachi acha prudente fugir. Com o mesmo objetivo, eles decidem seguir Naruto, que agora viaja com Jiraya, o que pode atrapalhar os planos. Eles usam uma mulher para despistar Jiraya. Eles pegam Naruto, mas Jiraya chega e o salva. É quando aparece Uchiha Sasuke, querendo matar Itachi por vingança.

Itachi usa seu Tsukyome nele, e os dois fogem ao ver que Jiraya ainda está lá. Dois anos e meio depois, a Akatsuki se reuniu de novo para retirar o bijuu do jinchuuriki Gaara, trazido por Deidara e Sasori. Eles não esperavam que ninjas de Konoha aparecessem. O líder da Akatsuki usa seu Shouten no Jutsu e leva Kisame para derrotar quatro deles: Maito Gai, Rock Lee, Tenten e Hyuuga Neji. Kisame quer devolver o que Gai fez com ele antes, e luta contra os quatros com apenas 30% do seu chakra. Ele é derrotado facilmente, porém seu corpo verdadeiro está em algum outro lugar, e ele continua a extração do bijuu de Gaara.

Recebeu uma missão da Akatsuki de capturar o jinchuuriki da Kyuubi, Uzumaki Naruto. Ele e Itachi entraram no vilarejo, porém foram percebidos. Yuuhi Kurenai e Sarutobi Asuma os seguiram. Kisame e Itachi estavam ganhando quando apareceu Hatake Kakashi, devolvendo o golpe de Kisame para ele com o Sharingan dele. Itachi o botou no efeito do seu genjutsu, Tsukyomi.

Quando aparece Maito Gai que salva os três. Itachi acha prudente fugir. Com o mesmo objetivo, eles decidem seguir Naruto, que agora viaja com Jiraya, o que pode atrapalhar os planos. Eles usam uma mulher para despistar Jiraya. Eles pegam Naruto, mas Jiraya chega e o salva. É quando aparece Uchiha Sasuke, querendo matar Itachi por vingança.

Itachi usa seu Tsukyome nele, e os dois fogem ao ver que Jiraya ainda está lá. Dois anos e meio depois, a Akatsuki se reuniu de novo para retirar o bijuu do jinchuuriki Gaara, trazido por Deidara e Sasori. Eles não esperavam que ninjas de Konoha aparecessem. O líder da Akatsuki usa seu Shouten no Jutsu e leva Kisame para derrotar quatro deles: Maito Gai, Rock Lee, Tenten e Hyuuga Neji. Kisame quer devolver o que Gai fez com ele antes, e luta contra os quatros com apenas 30% do seu chakra. Ele é derrotado facilmente, porém seu corpo verdadeiro está em algum outro lugar, e ele continua a extração do bijuu de Gaara.

No ponto de encontro, Zetsu aparece e diz que Deidara se matou, se transformando numa bomba gigantesca, Kisame então fica inconformado pela Akatsuki perder outro membro e Itachi pergunta quem o derrotou, Zetsu diz que foi Sasuke e se interrompe, Itachi se extremece um pouco e então usa seu olhar penetrante e Zetsu fala que ele também morreu, Itachi então baixa a cabeça e nada diz. Kisame então diz que Deidara se matou para matar Sasuke, Pein então fala para eles seram gratos a Deidara que eliminou o problema de Itachi, Kisame então diz que alguém está faltando e Zetsu diz que Tobi aparentemente morreu, Kisame diz que embora Tobi fosse bom em correr era impossível escapar da área de destruição do jutsu. Pein então diz que um homem como Tobi é fácil de conseguir, mas Deidara era especial. Kisame ironiza a resposta, pois Tobi tinha a habilidade de conseguir animar uma organização sombria, Pein então se retira dizendo que estará de luto por Deidara e Zetsu por Tobi, todos desaparecem exceto Itachi que fica silencioso.

Kisame e Itachi saem do jutsu e ainda continua chovendo fora da caverna, então de repente Itachi entra na chuva e começa a olhar para o céu, Kisame fica com certo barramento na fala, pois olhando Itachi na chuva, ele aparenta estar chorando, Kisame diz que foi uma pena o que aconteceu com Sasuke e fala que agora apenas Itachi é o sobrevivente dos Uchihas, porém Itachi diz que o outro membro ainda está vivo, quando ia falar, acaba desistindo, pois a chuva para repentinamente. Mais tarde descobre que Sasuke sobreviveu.

Tobi está com o corpo de Kira Hachi e diz para Zetsu e Hoshigaki Kisame que agora é só esperar por Pein para realizar o selamento do Hachibi. Tobi, Zetsu e Kisame iniciam o selamento do Hachibi, porém percebem que aquele não é o verdadeiro corpo do Jinchuuriki do Hachibi, é somente uma parte de um de seus tentáculos. Kisame diz que Uchiha Sasuke se enganou, e uma das partes de Zetsu começa a rir. Tobi manda Kisame ir atrás do Hachibi enquanto tem coisas a resolver. Kisame chega ao local onde está Kira Hachi, ele diz que sua Samehada gosta de chakras poderosos e que ele não se preocupe, pois não iria matá-lo. Os dois começam a lutar, Kira Hachi ataca Kisame, mas este absorve seu chakra com sua espada Samehada, após isso a espada cresce de tamanho, formando uma boca em sua extremidade, Kisame diz que sua espada está muito excitada por causa de um chakra tão imenso, nisso, Kira libera o manto do Hachibi, com sete caudas, e ataca Kisame novamente, mas seis das sete caudas são absorvidas pela Samehada, que se torna ainda maior, Kisame diz que nunca tinha visto sua espada tão grande, porém, Kira Hachi possuía a chamada "versão 2" de transformação, ele suprime o chakra do Hachibi em forma humana e obtém uma aparência entre humano e

Bijuu, ele ataca Kisame rapidamente, mas ele não é capaz de absorver tanto chakra e é atingido em cheio, sendo gravemente ferido, logo após o ataque, Kira volta ao normal, não conseguindo permanecer nessa forma por muito tempo. Quando Kira Hachi ia dar o golpe final, Kisame se funde à Samehada, curando seus ferimentos, e adquirindo uma aparência muito semelhante a um tubarão. Kisame após se fundir com a Samehada, usa um jutsu e cria uma bolha de água para enfrentar Kira Hachi, Kisame está em vantagem devido a sua velocidade e capacidade de respirar dentro d’água, Kira Hachi não luta com toda a sua força, pois Ponta e Sabu-chan também estão dentro da esfera de água, ele consegue distrair Kisame e os dois conseguem sair, ele então usa tinta para atrapalhar a visão de Kisame dentro da água e tenta escapar, mas isto não surte efeito pois Kisame pode sentir o chakra dele, Kira está ficando sem ar e desmaia. Kisame desfaz o jutsu e desfaz a fusão com a Samehada, ele se aproxima de Kira Hachi desmaiado e se prepara para cortar suas pernas, mas é impedido pela Samehada que gostou tanto do chakra de Kira que o quer como seu mestre, Kisame segura a espada, mas é ferido por seus ferrões, e se agarra ao chão próximo a Kira Hachi, e começa a usar o chakra de Kisame para curar Kira. Kisame dá um chute em Samehada que voa longe, Kisame pega uma das facas de Kira Hachi e se prepara para cortá-lo, mas Kira Hachi vira-se jogando um lápis em Kisame, que o fere no rosto, Kisame diz que esqueceu que ele pode concentrar chakra no lápis e que foi por pouco, quando estava preparado para cortar as pernas de Kira, uma shuriken quebra a espada de Kisame, seu irmão Raikage, e seus subordinados surgem na floresta, Kisame se surpreende com a chegada do Raikage, e prepara jutsu Suiton: Daikoudan, é quando Raikage e Kira usam um ataque duplo, decapitando Kisame que em suas últimas palavras diz: 'Como esperado, foi muito rápido' e sua cabeça cai ao chão, não se sabe se Kisame usou o jutsu a tempo, aparentemente ele está morto.