A história se passa dois anos e meio após a partida de Uzumaki Naruto para um treinamento com Jiraiya para fora de Konohagakure no Sato. Após seu retorno, Uzumaki Naruto e sua equipe, agora em nova formação, engajam em uma investigação da Akatsuki, e de um possível resgate de Uchiha Sasuke, agora sob comando de Orochimaru. O principal empecilho de Uzumaki Naruto, e Konohagakure no Sato, em Naruto: Shippuden é a organização Akatsuki, que procura capturar todos os Jinchuurikis.